Cercetătorii de la University of Texas Southwestern Medical Center au descoperit un mecanism nou prin care celulele canceroase reușesc să „reprogrameze” celulele imune, explicând astfel de ce unele imunoterapii eșuează. Studiul arată cum tumorile influențează direct comportamentul celulelor imune, făcându-le să inhibe răspunsul împotriva cancerului.
Descoperirea, publicată în revista Science Immunology, dezvăluie o interacțiune moleculară necunoscută până acum, care ar putea schimba viitorul tratamentelor oncologice. Acest mecanism explică de ce, în multe cazuri, tratamentele moderne nu reușesc să oprească evoluția bolii.
Cum „reprogramează” cancerul sistemul imunitar
Studiul a identificat o legătură directă între celulele canceroase și celulele imune. Mai exact, celulele tumorale folosesc proteine de suprafață numite claudine (CLDN) pentru a se lega de receptorii LILRB, prezenți pe celulele mieloide. Receptorii vizați sunt în special LILRB2 și LILRB5.
Atunci când claudinele se leagă de acești receptori, se activează căi de semnalizare intracelulară, precum NF-κB și STAT. Aceste semnale modifică activitatea celulelor mieloide. În loc să lupte împotriva cancerului, aceste celule ajung să reducă răspunsul imun. Astfel, mediul din jurul tumorii devine imunosupresiv, permițând cancerului să se dezvolte fără a fi atacat eficient de sistemul imunitar.
De ce eșuează imunoterapia în 80% din cazuri
Imunoterapia, în special cea bazată pe inhibitorii punctelor de control imunitar, a adus speranță multor pacienți. Cu toate acestea, între 75% și 80% dintre cei tratați nu obțin un răspuns de durată. Noul studiu oferă o explicație pentru această rată de eșec.
Chiar dacă terapia reușește să activeze celulele T, responsabile cu atacarea tumorilor, cancerul poate folosi mecanismul claudină-LILRB pentru a bloca răspunsul imun la nivel local. Celulele mieloide, precum macrofagele, monocitele și celulele dendritice, care ar trebui să coordoneze atacul, sunt compromise. Prin influențarea acestor celule, tumoarea le transformă în protectori, explicând de ce unele cancere devin rezistente la tratamentele actuale.
Noi ținte terapeutice CLDN18.2 și CLDN6
Descoperirea acestui mecanism deschide calea către noi strategii terapeutice. Claudinele și receptorii LILRB devin ținte promițătoare pentru viitoarele terapii. Cercetătorii au observat că două tipuri de claudine, CLDN18.2 și CLDN6, sunt deosebit de relevante în acest proces.
Proteina CLDN18.2 se găsește aproape exclusiv în mucoasa gastrică normală, dar apare în exces în cancerele gastrice, pancreatice și ale căilor biliare. Pe de altă parte, CLDN6 este slab exprimată în țesuturile sănătoase, dar este prezentă în cantități mari în multe tipuri de cancer. Există deja terapii în dezvoltare care vizează aceste proteine. De exemplu, zolbetuximab este un anticorp monoclonal care țintește CLDN18.2 și se află în studii clinice avansate, iar tratamentele bazate pe CLDN6 sunt, de asemenea, evaluate.
Ce înseamnă descoperirea pentru pacienți și diagnostic
Această descoperire ar putea aduce beneficii importante atât pentru tratament, cât și pentru diagnostic. S-a observat că prezența celulelor tumorale care exprimă claudine în apropierea celulelor mieloide cu LILRB2 a fost asociată cu o evoluție mai rapidă a bolii. Această corelație ar putea fi folosită ca biomarker pentru a anticipa răspunsul unui pacient la tratament.
Blocarea acestei căi de semnalizare ar putea reactiva sistemul imunitar direct în mediul tumoral. Eliminarea mecanismului de inhibare locală ar putea îmbunătăți eficiența imunoterapiilor existente și ar oferi o șansă mai mare de control asupra bolii. Descoperirea oferă speranță pentru dezvoltarea unor tratamente mai eficiente, care să țintească nu doar celulele tumorale, ci și modul în care acestea manipulează mediul din jurul lor.
